“大夫，我都要打针了，二甲双胍还用吃吗”

--温故知新系列之HOME研究

文/宋代军(毕业于北京大学医学部)

内分泌科的大夫大都没少听糖尿病患者这个灵魂拷问。

刚刚接受完护士胰岛素的教育，了解了胰岛素的前世今生和十八般武艺，很多即将接受胰岛素治疗的患者不明白大夫为什么让他继续二甲双胍治疗。于是，临床中就绵延不绝地涌现出这直击灵魂之问：“大夫，我都要打针了，二甲双胍还用吃吗?胰岛素不是都能给降下来吗?还省事。”

让你用，那自然是有道理滴。为了回答这个问题，2005年科学家们设计了著名的“HOME”研究-科学家回答问题的方式耐心而又严谨，这不，4年后他们终于有答案了!文章发表在Arch Intern Med杂志上，影响因子2017年在16分左右，所以权威性和可信度还是很高滴!

那么，怎样设计试验才能更好地回答这个问题呢?

首先是要确定试验要回答的首要问题。考虑到糖尿病治疗的最终目的是为了延长寿命，而80%左右的糖尿病患者受制于心血管疾病，因此科学家决定选择“大血管和微血管的发病率和致死率的复合终点”作为该研究的主要终点。

目标既定，其他问题便迎刃而解了。入组患者要随机分成两组以避免偏倚;一组使用胰岛素联合二甲双胍(以下简称二甲双胍组)，另一组使用胰岛素联合安慰剂(以下简称安慰剂组);两组的治疗要按照指南的标准进行达标治疗，如果血糖不达标，需要加二甲双胍或安慰剂或胰岛素的剂量，以消除血糖差异对心血管事件的影响。在本试验中，二甲双胍选择的是850mg每片的片剂，最大剂量是850mg每日三次;安慰剂就是外形跟二甲双胍一模一样的药片，只是不含二甲双胍。这个过程非常接近现实中糖尿病治疗的过程。

时间一晃过了4年多。试验结束，科学家发现预设的主要终点两组之间没有统计学差异，而次要终点大血管事件方面二甲双胍组却比安慰剂组下降了39%。经过测算，每治疗16.1例患者，二甲双胍组就会减少1起大血管事件(见图一)!虽然两组都进行达标治疗，但是二甲双胍组糖化血红蛋白平均值仍然比安慰剂组低0.4%(见图二)，这可能是由于二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素组降低相同的血糖时低血糖的风险更低，因此在达标治疗的过程中患者的血糖能够得到更好的控制。在血糖控制相似情况下，二甲双胍组大血管事件仍然能够减少39%。这个结果提示了糖化血红蛋白降低手段的重要性：近似的糖化血红蛋白降低幅度，由于实现的手段不同，心血管结局就会出现很大的差异。所以用不用二甲双胍，是个非常严肃的科学问题。

差别还体现在其他的终点方面。二甲双胍组体重要控制的更好，比安慰剂组少增加3.07公斤(见图三);二甲双胍组较安慰剂组胰岛素剂量要更加节省，平均每天少用19.63单位(见图四)，这说明二甲双胍组患者的胰岛素抵抗是减轻的;而且低血糖的风险更低，大约降低70%(见图五)。

作为对“灵魂拷问”的回应，作者如此作结论：“在胰岛素治疗基础上联合二甲双胍能够改善体重控制，使糖化血红蛋白进一步下降，并减少胰岛素的用量。二甲双胍联合胰岛素没有改变由大血管和微血管发生率和死亡率组成的复合终点，却在4.3年治疗期内降低了大血管并发症。这种持续的获益支持接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者继续二甲双胍治疗，除非出现了二甲双胍禁忌症。”

图一

图二

图三

图四

图五

答案非常明确了。可是我还是忍不住欣赏一下其中的春秋笔法。我们说过，预设的主要终点没有达到统计学显著差异。但是科学家们觉得需要传递最重要的信息一定不是这个!所以他们先慢慢从次要终点开始叙述，挨个描述二甲双胍组在体重、血糖和胰岛素用量减少方面的获益，然后客观展示主要终点的结果，随之笔锋一转，把大血管事件的显著下降突出表达出来。真是生怕读者不能领会他们对二甲双胍滔滔不绝的钦佩之情啊!

“明白了明白了，大夫，那这二甲双胍我接着吃。”直击灵魂的问题得解，大家都心情愉快，“你要这么说我早就明白啦!哈哈哈哈”。

编者按：科技是第一生产力。中国有1.04亿糖尿病患者，其中很多人目前接受的治疗并不规范，造成了巨大的健康资源浪费和卫生经济压力。因此我们通过复习经典的相关学术论文，并以科学小品文的形式展示给广大读者，力争严谨不失风趣，科学通俗易懂。希望能够通过这种方式，借鉴国外优秀研究成果，为中国糖尿病防治事业做一份贡献。

责任编辑：杨秀珍