叶招明教授团队揭示骨肉瘤通过氨基酸代谢导致免疫逃逸的新机制

中国报道讯(杨炎雳 报道)骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，化疗是骨肉瘤治疗的重要手段。固有和适应性抗肿瘤免疫反应是化疗发挥抗肿瘤效果的核心机制之一。然而，肿瘤微环境也会帮助肿瘤细胞逃避化疗诱导的抗肿瘤免疫反应。因此，为了进一步提高化疗及化疗联合免疫治疗的效果，研究骨肉瘤在化疗作用下的免疫逃避机制至关重要。

近日，浙江大学医学院附属第二医院骨科、浙江大学骨科研究所叶招明课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为 Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion 的研究论文，揭示了化疗促进巨噬细胞分泌IL-18，提高骨肉瘤免疫检查点CD47的表达，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。在机制上，IL-18促进骨肉瘤表达氨基酸转运体LAT2。高表达LAT2的肿瘤细胞通过增强的谷氨酰胺和亮氨酸的摄取和mTORC1-c-Myc通路的活性提高CD47表达。

CD47是表达在肿瘤细胞表面的巨噬细胞免疫检查点，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合， 抑制巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，导致免疫逃逸。研究人员通过比较81对化疗前后配对的骨肉瘤标本，发现新辅助化疗提高了骨肉瘤CD47的表达，并通过小鼠实验验证了这个结论。接下来通过骨肉瘤临床样本(GEO)的分析发现，CD47的表达与M1巨噬细胞呈正相关。随后研究人员通过实验证实了化疗后肿瘤CD47表达的提高依赖于巨噬细胞的激活(M1极化)。并且化疗后的巨噬细胞上清液可以促进肿瘤细胞表达CD47，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。

进一步对骨肉瘤临床样本(GEO)的GSEA分析发现，骨肉瘤CD47的表达与KEGG “细胞因子-细胞因子受体通路” 相关。研究人员通过细胞因子芯片从巨噬细胞上清液中筛选出IL-18这一调控CD47表达的关键因子。在骨肉瘤临床样本(GEO、TARGET数据库以及浙二骨科)中，IL-18主要由肿瘤相关巨噬细胞分泌，且与CD47的表达呈高度正相关。

在分子机制方面，IL-18上调了L -氨基酸转运蛋白2 (LAT2) 在肿瘤细胞中的表达，这使肿瘤细胞显著提高了对谷氨酰胺和亮氨酸的摄取，进而激活mTORC1和c- myc介导的CD47转录，导致肿瘤抵抗巨噬细胞的吞噬作用。LAT2阻断能下调肿瘤细胞的CD47表达，增强巨噬细胞对肿瘤的浸润和吞噬，使骨肉瘤对化疗更加敏感。临床样本分析发现LAT2的提高与骨肉瘤患者的不良预后相关。这些发现揭示了巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用在肿瘤免疫逃避中起着至关重要的作用，并强调了通过干预LAT2介导的氨基酸转运来改善癌症治疗的可能性。

另外，已发表的临床试验表明，虽然CD47是有治疗前景的免疫检查点，贫血等血液系统不良反应严重阻碍了CD47抗体的临床应用，而CD47的小分子抑制剂可能可以有效避免此类不良反应。此研究发现LAT2小分子抑制剂，如BCH，可抑制CD47表达，达到与CD47抗体相似的治疗效果，具有较高的安全性。

综上所述，本研究从临床需求出发，揭示骨肉瘤抵抗化疗诱导抗肿瘤免疫反应的免疫代谢机制，并提出抗CD47治疗能削弱化疗后肿瘤的免疫抑制微环境，对化疗具有增敏作用，为后续的临床转化提供了理论依据。

叶招明团队长期致力于骨与软组织肿瘤的免疫研究。附部分研究成果：揭示普通型软骨肉瘤的免疫获益人群及机制(Clinical Cancer Research，2021);揭示骨肉瘤通过表观遗传途径促进转移并抑制T细胞浸润(Cancer research，2018)。

责任编辑：杨秀珍